药物在人体内的作用属于药效学研究范畴,而其作用过程属于药代动力学(药动学)研 究的范畴。合理用药需要了解这两方面的一些基础知识。
(一) 药物的吸收和影响因素
, 药物的吸收是指药物从用药部位进人血循环的过程。口服药物吸收后经门静脉进人肝
脏,有些药物首次进人肝脏就被肝药酶代谢,进人体循环的药量减少,称为首关消除(first pass elimination)或首过效应(first pass effect)。经过肝脏首关消除过程后,进人体循环的药 量与实际给药量的相对量和速度,称生物利用度。经舌下、皮肤、肛门、静脉给药时,因为 未经门静脉而直接进人血循环,避免了肝脏的首关消除,因此给药剂量比口眼时要小些。
药物的吸收分布及排泄过程中的跨膜转运有多种形式,多数药物是以简单扩散的物理机 制转运,扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外,还与药物的性质有关。 分子小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜。药物的解离度也因其pKa (酸 性药物解离常数的负对数)及所在溶液的pH不同而不同
D非解离型(分子态)药物可以自 由通过生物膜,离子型(解离型)药物不易通过生物膜。弱酸性药物在酸性环境中解离少, 分子态多,易通过生物膜;弱碱性药物则相反^由于膜两侧pH不同
f当分布达平衡时膜两 侧的药量会有相当大的差异。
(二) 药物的分布和影响因素
药物的分布是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。影响分布的因素包括:
1. 药物本身的物理化学性质包括分子大小、脂溶性、pKa等。
2. 药物与血浆蛋白结合率结合药不能通过生物膜,只有游离药物才能向组织分布。
3. 组织器官的屏障作用如血脑屏障、胎盘屏障。
4. 细胞膜两侧体液的pH如细胞内液pH (约为7.0)璐低于细胞外液(约7_4)、弱碱 性药在细胞内浓度略高,弱酸性药在细胞外液浓度略高,根据这一原理,弱酸性药苯巴比妥 中毒时,用碳酸氢钠碱化血液和尿液可使脑组织中药物向血浆转移,并减少肾小管的重吸收 加速自尿排泄。
(三) 药物的代谢
药物的代谢,是指药物在体内多种药物代谢酶(尤其肝药酶)作用下,化学结构发生改 变的过程。多数药物在肝内水解(变脂溶为水溶、分解解毒),以利自肾脏排泄。
肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统,是肝内促进药物代谢的主要酶系统,简称肝药 酶。肝药酶具有活性有限、个体差异大、易受药物的诱导和抑制的特点。
某些药物能增加肝药酶的活性,增加药物的生物转化,称肝药酶诱导剂;而“酶诱导” 的结果使得药浓度及药效下降,临床表现为“耐药”。常见的酶诱导剂有苯巴比妥、地西泮 (安定)、苯妥英钠、保泰松、螺内酯(安体舒通)、灰黄霉素、利福平等。例如,地西泮是 肝药酶的诱导剂,长时间服用使肝脏对避孕药的代谢加快,从而可以大大降低口服避孕药的 效果。 ,
反之,有些药物会减弱肝药酶的活性,与其他药物合用时,会相对增强合用药物的作 用,延长其作用时间,则称为肝药酶的抑制剂。常见酶抑制剂有氯霉素、异烟肼、西咪替 丁、甲苯磺丁脲、对氨基水杨酸、磺胺苯吡唑、华法林等。“酶抑制”可抑制某些药物代谢, 如西咪替丁抑制5-FU (5-氟尿嘧啶)代谢;异烟肼、西咪替丁、氯霉素、磺胺抑制苯妥 因代谢;异烟肼、红霉素、维拉帕米(异搏定)抑制卡马西平代谢,结果均可使药浓度升 高,导致正常剂量药物的中毒。
(四) 药物的排泄
药物的排泄是药物从体内排出体外的过程。肾脏是药物排泄的主要器官。经肾脏排泄的 药物在肾小管可被重吸收,使药物作用时间延长。重吸收程度受尿液pH影响,应用酸性药 或碱性药,改变尿液的pH,可减少肾小管对药物的重吸收。
有些药物如洋地黄毒苷,部分在肝细胞与葡萄糖酵酸结合后,随胆汁排人小肠,在小肠 水解后游离药物又被吸收,称肝肠循环(hepato-enteial circulation)。洋地黄毒苷中毒时,可 服用考来烯胺(消胆胺h后者可与洋地黄毒苷在肠道结合,结合物随粪便排泄,从而打断 肝賜循环。乳汁pH略低于血浆,碱性药物部分可自乳汁排泄。使用从乳汁排泄量较多的药 物时,应注意对乳儿的影响。
药物的半衰期:又称“半寿期”,系指药物人血后,在血浆中的浓度达最髙值,经排泄 下降一半所需的时间,由此可决定给药时间或次每个药物都有其半衰期,如磺胺嘧啶的 半衰期为12小时,故每12小时给药1次。
(五) 药物的耐受性
药物的耐受性:系指病人对同一药物的感应性,如有的病人对某种药物特别能耐受;或 有些人长期服用某种药物,机体对该药的敏感性降低,必须用较大剂量,才能产生应有的药 物作用,这称为药物的耐受性,即不同病人对同一药物的感受性,可以有所不同。因此,用 药时应考虑这一问题,调整病人的药量。不过,大多数药物的常用量,对一般病人还是可以 达到治疗效果的。只有少数人需要加大或减少剂量,才能达到治疗效果,增减的量一般不会 太大,但也有少数人所需剂量可以相差几十倍,如普荼洛尔(心得安)和胍乙啶的一日需要 量,可以从40〜600r^g和从10〜500mg,相差达15倍和50倍之多。
(六) 药物的相互作用
同时使用两种药,相互间可能存在协同或拮抗的关系。两种以上药物同时并用或先后使 用所产生的效应称为药物相互作用近些年来,药物相互作用内容的广泛性以及由此产生的 复杂后果已经成了药理学研究的一个专门领域。简言之,一种药物在人体内的作用,不仅因 同时使用了其他药物而在吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学环节发生相互影响,而且与 用药者当时的摄食情况、是否吸烟、饮用酒、咖啡、荼等及其年龄、性别、疾病状况和胃 肠、肝、肾功能状况等都有密切关系,由于这些因素的影响,使服用药物后的实际药效学结 果和药物相互作用引起的不良反应都变得相当复杂。